Morange 1998

Michel MORANGE

La part des gènes — (éd. Odile Jacob, 1998)

p.14 : Le problème de la fonction des gènes se pose très différemment maintenant que des génomes entiers ont été séquencés. Il devient de plus en plus difficile de s’abriter derrière les propriétés de gènes encore à découvrir pour expliquer le fonctionnement des êtres vivants. Il n’y a pas d’alternative : c’est avec ces gènes qu’il nous faut comprendre le fonctionnement de ces organismes vivants.

p.42 : La détermination de la séquence complète des premiers génomes, tant bactériens que de la levure, n’a, jusqu’ici, pas révélé l’existence d’une organisation supragénique. les gènes semblent répartis de manière à peu près aléatoire le long des chromosomes. Peut-être le séquençage des génomes d’organismes supérieurs réservera-t-il des surprises. Jusqu’à maintenant, cependant, le génome n’est … que l’ensemble des gènes.

            Notes de FK en réponse à p.42 :

0) Défaut de vision physicaliste

1) voir extrait de la p.14 ci-dessus.

2) Dans des génomes bactériens, le sens de réplication impose une préférence au sens de transcription des gènes sur chaque moitié de chromosome

3) Il semble que la double hélice contienne elle-même des règles pour l’organisation supramoléculaire de sa structure (Timsit Y & Moras D, EMBO J. 1994) : seules quelques solutions géométriques sont possibles, dictées par la structure de la double hélice et un assemblage sillon-squelette, menant à des motifs réguliers qui peuvent être utilisés comme un alphabet élémentaire pour la formation de structures d’ordre supérieur.

            Les propriétés de flexibilité de l’ADN sont influencées par la séquence primaire, qui gouverne ainsi sa capacité à s’enrouler autour de coeurs d’histones (Karlin et al., Ann. Rev. 98). De même, enhancers et silencers globaux ??

p.183 : Capacité qu’ont les êtres vivants d’amortir l’effet des variations géniques. Une des caractéristiques du milieu intérieur des êtres vivants est qu’il est tamponné (). De même, le génome est une structure tamponnée, dans laquelle les variations de fonctionnement des gènes sont amorties. L’ensemble des gènes a évolué de manière que les conséquences des variations géniques soient minimisées.

Certains exemples de compensation montrent même comment l’organisme peut se libérer des contraintes anatomiques et génétiques. Le cas des aveugles est particulièrement démonstratif : ceux-ci acquièrent souvent des capacités de toucher supérieures à celles des individus ayant une vue normale. Récemment, on a montré que les aires occipitales du cerveau, qui participent d’habitude au traitement de l’information visuelle, étaient utilisées chez les aveugles pour le traitement des informations tactiles (4): bel exemple de compensation qui ne peut être interprété en termes de molécules et de gènes. Car si les gènes sont intervenus, c’est pour permettre la construction d’aires cérébrales distinctes, permettant un traitement optimal respectivement des informations visuelles et tactiles. Ce que montre l’étude des non-voyants, c’est que l’organisme vivant n’est pas prisonnier des gènes et des structures dont ils ont contrôlé la formation.
            Enfin, la complexité des voies de signalisation et de régulation du vivant et l’organisation de ces voies en réseaux rendent très difficile la détermination du rôle particulier de chaque gène. Les grands changements observés au cours de l’évolution sont plus le fruit d’une réorganisation de ces réseaux que de modifications dans les mailles protéiques qui les constituent. Il peut s’agir d’ailleurs simplement d’un changement dans le niveau d’expression de ces différentes mailles ou du temps pendant lequel elles sont actives.
            Ces caractéristiques de l’organisation fonctionnelle des gènes expliquent que, malgré leur action déterminante dans la construction et le fonctionnement des organismes vivants, il soit si difficile de désigner les gènes impliqués dans un processus biologique particulier. À l’exception de quelques cas où la sélection naturelle a agi plus brutalement, a fait ressortir un gène, l’a mis en valeur et isolé. Dans ces cas assez rares où l’action d’un seul gène et de son produit se détache du réseau fonctionnel et régulateur du vivant, l’ensemble du processus biologique dans lequel ce gène est impliqué en est fragilisé, puisqu’une seule mutation peut alors avoir des effets délétères. Pourquoi existe-t-il de telles situations où un gène prend un pouvoir si grand ?

    Cela correspond-il à des phases particulières de l’évolution, juste après qu’un nouveau processus se fut mis en place et avant que l’action de ce gène ait été tamponnée par l’ensemble du génome ? Est-ce le prix à payer pour que les organismes puissent évoluer et répondre à une pression de sélection nouvelle et forte ? Ou le simple fait que, dans un réseau, il existe toujours des points de fragilité, des mailles à partir desquelles toute la trame peut se dévider ?

    L’exemple inverse du vieillissement est particulièrement révélateur: là où la sélection naturelle, pour les raisons que nous avons exposées, a peu joué, nous avons montré comment l’ensemble du processus physiologique dépend des propriétés des gènes sans qu’il soit pour autant possible de parler de gènes du vieillissement.  

    Autorisons-nous une image, une comparaison. Un être vivant dans son environnement est semblable à un bateau soumis aux aléas de la mer. Mais il faut distinguer deux sortes de bateaux. Les premiers sont ceux utilisés pour le transport des passagers ou des marchandises. Si la construction en a été bien faite, en tenant compte des expériences acquises, ils résisteront aux agressions du milieu marin. Les incidents seront rares, et surviendront sur des éléments toujours différents de la structure, une fois sur la coque, une autre sur le moteur, sans que l’on puisse dire pour autant que l’un de ces éléments est un point faible du bateau. Tous concourent, de manière discrète mais égale, à la sécurité. Optimiser l’un des composants ne servirait pas à grand-chose pour éviter ces rares incidents. Mais il existe aussi des bateaux de course. Pour eux, les ingénieurs ont joué sur quelques éléments pour en augmenter les performances. Ce sont ces éléments dont la défection, au mieux, fera baisser les performances, au pire fera couler le navire. Est-ce à dire que les autres éléments du bateau sont moins importants pour que celui-ci puisse aller très vite ? La réponse est « oui » si l’on compare ce bateau à ses concurrents. Elle est « non » en valeur absolue, mais, rendus résistants par l’expérience acquise, ces autres éléments ne trahiront pas leur rôle pourtant essentiel. Les années passant, l’expérience acquise, les éléments qui étaient fragiles dans les premiers bateaux deviendront plus solides, plus fiables. Leur structure et leur fonctionnement auront été optimisés : l’effort des ingénieurs ne portera plus sur eux. Ce ne seront plus eux dont la déficience révélera l’existence, mais d’autres éléments du bateau dont la brutale, mais fragile transformation aura permis la réalisation de nouvelles performances.

    Les gènes dont l’analyse génétique nous révèle l’existence, ce sont peut-être ceux que la récente modification d’activité ou de régulation par la sélection naturelle a rendus plus fragiles. N’oublions pas tous les autres dont seule l’action silencieuse, consolidée, permet la réalisation des fonctions observées.

    Ce qui fragilise encore plus le déterminisme génétique, ce qui rend le mot même suspect, peu approprié à décrire la fonction des gènes, c’est que l’action de ces derniers, de leurs produits, s’exerce à travers la hiérarchie d’organisation et de structure du monde vivant: complexes macromoléculaires – ces machines moléculaires dont un numéro spécial de la revue Cell faisait récemment l’inventaire et soulignait l’importance (5) – organites, cellules, tissus, organes, organismes, populations animales (6). Il existe une chaîne causale précise, presque parfaite, qui relie le produit du gène à son action dans l’organisme vivant. Mais cette chaîne causale traverse différents niveaux d’organisation. À chacune de ces traversées, elle se transforme, obéit à des règles différentes. Les règles élémentaires, celles qui prévalent au niveau moléculaire, ne sont pas suffisantes pour comprendre les effets macroscopiques d’une modification qui affecte la protéine codée par un gène. Car chaque niveau du vivant impose son ordre et sa logique.
            Prenons un seul exemple, au niveau le plus élémentaire d’organisation des macromolécules du vivant, celui des machines protéiques qui, dans la cellule, catalysent des réactions complexes comme la réplication de l’ADN ou sa copie en ARN. Là où des enzymes et des protéines isolées agiraient en ne tenant compte que de la concentration des molécules réactives dans le milieu, ces complexes vont canaliser les réactions dans une direction précise en limitant la diffusion des molécules entre chacune des réactions élémentaires. Sans violer aucun principe de la chimie, simplement en limitant l’espace des possibles (7), ces machines orientent, et donc rendent plus efficaces les opérations chimiques élémentaires du vivant.

    L’exemple précédent avait pour seul objectif de montrer comment l’organisation structurale hiérarchisée du vivant peut orienter, transformer, l’action des agents élémentaires que sont les protéines et les enzymes. Parmi les différents niveaux d’organisation du vivant, tous n’ont pas la même importance. Si celui de l’organisme est, bien évidemment, essentiel, le niveau cellulaire est, lui aussi, incontournable. La redécouverte que la cellule est un niveau majeur d’intégration – et, par suite, d’explication – des processus biologiques a été, sans doute, la transformation la plus importante intervenue en biologie moléculaire depuis son essor dans les années 1950, passée, comme tout changement conceptuel important, inaperçue (8).

    Dans les années 1960, la biologie cellulaire paraissait une discipline condamnée à plus ou moins brève échéance. Le rêve des biologistes moléculaires était de pouvoir expliquer directement les caractéristiques des organismes vivants à partir des seules propriétés des protéines qui les constituent.

    Or, depuis les années 1970, la biologie cellulaire connaît un développement extraordinaire. Non à la suite de mises au point techniques qui auraient fait du niveau cellulaire le niveau privilégié d’étude du vivant, mais parce que la cellule s’est révélée doublement fondamentale. D’une part par son organisation interne : loin d’être un sac d’enzymes, c’est une structure hautement organisée, à l’intérieur de laquelle circulent molécules et information. D’autre part, parce que des phénomènes biologiques aussi complexes que la réponse immunitaire, le développement embryonnaire ou la transformation cancéreuse ne sont explicables que si l’on reconnaît à la cellule le pouvoir d’intégrer l’ensemble des informations qu’elle reçoit d’elle-même et de son environnement, si on lui accorde une certaine autonomie.

            Sans la hiérarchie de structures, sans cet ordre qui, après s’être formé grâce aux constituants moléculaires, se retourne vers eux pour leur imposer des règles supérieures, la logique du vivant devient incompréhensible. Quel sens aurait la mort cellulaire sans l’existence de l’organisme, et sa « volonté », pour ainsi dire, de survivre ? Comment expliquer à un autre niveau que celui de l’organisme, par dautres raisons que celles de l’existence de celui-ci, que, chez des espèces animales voisines, le développement embryonnaire puisse suivre des voies différentes, utiliser des mécanismes moléculaires et cellulaires distincts pour aboutir au même résultat macroscopique, au besoin en sacrifiant quelques-unes de ses cellules (9) ?

    Il est possible de remonter, du phénotype observé jusqu’au
gène, la chaîne causale qui explique le caractère par les proprié-
tés du gène et de son produit. Cette chaîne causale est parfaite,
chaque étape pouvant en être précisément décrite. Mais si à
l’inverse, on part du gène pour tenter d’en anticiper les effets, la
diffraction de cette chaîne causale à chaque passage d’un niveau
d’organisation hiérarchique au niveau supérieur rend toute prédiction problématique.

    Cette vision de l’action des gènes comme un déterminisme brisé par la structure hiérarchisée du vivant évite d’avoir à choisir entre le déterminisme génétique rigide proposé par certains biologistes et le déni de l’implication des gènes dans le développement ou le comportement soutenu par d’autres. Cette conception explique aussi le paradoxe soulevé par certains physiciens et mathématiciens qui se sont intéressés à l’étude des êtres vivants : la quantité d’information contenue dans les gènes serait insuffisante pour expliquer l’organisation et le fonctionnement des êtres vivants (10). Cela serait vrai si les êtres vivants ne possédaient qu’un niveau d’organisation, le niveau moléculaire. Cela n’est plus vrai dès que l’on réalise que les êtres vivants sont une hiérarchie de niveaux d’organisation: la relation entre la complexité atteinte par un système hiérarchisé et celle de ses constituants élémentaires n’est plus linéaire, la première peut croître bien plus vite que la seconde. Le terme même de complexité, beaucoup – sans doute trop – utilisé, sert de paravent à notre ignorance des règles de fonctionnement que l’existence d’un système hiérarchisé impose à ses constituants élémentaires.

    Cette conception du rôle des gènes pose un terrible défi à tous ceux qui cherchent à modéliser le fonctionnement et l’évolution des êtres vivants. Nous avons montré, au début de cet ouvrage, comment la génétique des populations utilisait une vision dépassée du gène, antérieure à celle de la biologie moléculaire. Ce choix n’est pas le fait de la paresse des généticiens: adopter la vision moléculaire du gène les obligerait à inclure dans leurs modèles l’organisation hiérarchisée du vivant. Or tous les modèles utilisés jusqu’à présent négligent cette dernière.

    Cette faiblesse n’est pas le propre des généticiens des populations, mais de la plupart de ceux qui ont tenté de modéliser le fonctionnement des organismes vivants. Est-il possible de la surmonter ? Je ne suis pas assez compétent pour répondre à cette question. Mais la tâche sera sans doute ardue: les efforts des modélisateurs, et leurs réussites, en physique en particulier, ont toujours concerné des domaines homogènes du réel. La modélisation de l’interface entre niveaux d’organisation différents et la diffraction des chaînes causales au passage de ces interfaces seront, très certainement, des difficultés considérables à résoudre.

            Un dernier intérêt de cette conception plus complexe du rôle des gènes est, nous l’espérons, d’atténuer la peur que soulève l’expression même de déterminisme génétique. Nos gènes ne codent pas pour nos comportements et nos pensées mais, sans eux, ces comportements et ces pensées n’existeraient pas. Les nombreux exemples que nous avons donnés dans cet ouvrage montrent que l’être humain n’est pas plus prisonnier de ses gènes qu’un peintre ne l’est de sa boîte de couleurs ou un architecte des lois de la pesanteur.